Focus / Start-ups biotech, les maîtres du temps

Par Damien Caillard

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« Toute entreprise qui travaille par et pour le vivant » : c’est la définition la plus large du secteur de la bio-technologie. On y trouve tous les acteurs du médicament, des dispositifs médicaux, de la prévention thérapeutique, en amont comme en aval du produit ou du service … mais aussi les entreprises de la chimie verte, de la cosmétique, de la génétique, de la biologie végétale. Et maintenant de plus en plus d’acteurs de la e-santé. Le panel est très large, évoluant rapidement, et connexe aussi bien à l’industrie qu’au numérique ou à l’agro-alimentaire. Dans cet univers, les start-ups « biotech » ont une forte originalité par rapport à leurs consœurs d’autres domaines : elles doivent savoir tenir souvent … de 5 à 10 ans avant de commercialiser leur produit.

L’art de s’inscrire dans la durée

« Un marathon avec des sprints de 100 mètres » : c’est ainsi que Hervé Prévoteau, directeur du Biopôle Clermont-Limagne, résume la vie des start-ups biotech. Pourquoi un marathon ? Car le domaine du « vivant » est évidemment très sensible, et requiert de nombreuses précautions qui s’inscrivent dans la durée. Celle-ci peut varier selon les sous-domaines, de la medtech qui concerne les dispositifs médicaux à la biotech pure, relative aux médicaments. « En medtech, le temps d’accès marché est en moyenne de cinq ans. » précise Stéphanie Cailloux, directrice de la start-up Innopain spécialisée dans le traitement de la douleur. « En biotech, c’est au moins dix ans pour des raisons purement de développement et surtout de validation de produit.« . Donc, cinq à dix ans de réflexion … quand les start-ups du numérique, pour ne citer qu’elles, vivent sur des cycles de quelques mois la plupart du temps.

« Un marathon avec des sprints de 100 mètres » – Hervé Prévoteau, Biopôle Clermont-Limagne

Pourquoi une telle durée ? Déjà, en amont, il y a de nombreuses années de recherche fondamentales au sein des laboratoires. « On a un cycle de recherches universitaires qui débouchent sur des innovations technologiques, puis sur des start-ups » résume Nicolas Rigaud, de la Maison Innovergne. « C’est une sorte de vague à long terme caractéristique du secteur biotech« . Viennent ensuite les nombreuses étapes de validation sur l’animal, puis sur l’homme, avant la mise sur le marché. Elles commencent par la validation de la non-toxicité sur l’animal en préclinique, puis chez l’homme (phase 1), puis de l’efficacité chez l’homme à petite échelle (phase 2) puis à grande échelle (phase 3). La réglementation impose à chaque étape une durée de plusieurs mois à plusieurs années, avec de nombreux dossiers à remplir, des cohortes de patients-test à mobiliser, etc. A la fin, si tout va bien, le graal est décroché : l’AMM, l’Autorisation de Mise sur le Marché.

Quel rôle pour les start-ups dans la biotech ?

Dans ce dispositif long et complexe, les start-ups ont su trouver plusieurs angles d’attaque. Premier cas de figure : la courroie de transmission. « Notre métier est de prouver que tout ce qui était découvert dans les milieux académiques est transférable à l’industrie pharmaceutique, pour être administré à l’homme. » résume Stéphanie Cailloux. La start-up qu’elle dirige, Innopain, est en effet une « spin-off » de l’Institut Analgésia rassemblant plusieurs acteurs du traitement de la douleur en Auvergne. L’objectif d’Innopain est ici de prendre le relais des chercheurs une fois que la « découverte fondamentale » a été effectuée, pour passer les étapes de validation puis de commercialisation. Avec une contrainte : la durée du brevet, qui est au maximum de 20 ans. Chaque année compte : « Quand la phase de recherche amont peut prendre jusqu’à 6 ans, notre objectif est de céder le produit à l’industrie pharmaceutique après la phase 2 » confirme la directrice d’Innopain.

L’équipe de la start-up biotech Afyren, incubée BUSI et basée au Biopôle à Saint-Beauzire. Afyren a été créée en 2012, elle est spécialisée dans l’ingénierie en microbiologie et bioprocédés pour la valorisation de la biomasse non alimentaire en bioénergies et chimie verte.

Mais des start-ups plus « classiques » ont su également se développer, entre laboratoires et industrie pharmaceutique. Plusieurs secteurs connexes au développement de médicament sont ainsi en pleine croissance : c’est le cas de la data science, sur laquelle mise la start-up Pronozia en e-santé animale. Le pitch, proposé par son co-fondateur et associé Patrice Domas : « Les données d’usage, retraitées grâce à des algorithmes très élaborés, permettront de mettre à disposition du vétérinaire praticien un outil de propédeutique* qui servira de véritable aide au diagnostic. » Autre exemple, celui des compléments nutritionnels, partie de la biotech mais moins sensible que le médicament, et donc bien moins complexe. Sur ce marché à 14 milliards en Europe, RecoverLab – créée en 2016 à Clermont – est spécialisée B2B en développement, enregistrement et vente de dossiers de compléments alimentaires. En Auvergne, les réussites biotech au sens large sont nombreuses, grâce à un écosystème de qualité – nous y reviendrons.

Des financements très spécifiques

Les start-ups biotech tirent finalement leur épingle du jeu parce que le secteur dans lequel elles évoluent est complexe et sensible : plus agiles, plus innovantes, elles prolongent les initiatives des laboratoires ou enrichissent le process, l’offre ou la valeur ajoutée du monde médical. Mais elles restent des start-ups, et ont des besoins en financement spécifiques. Or, avec des durées de mise sur le marché – pour l’univers médical – de l’ordre de 5 à 10 ans, les solutions classiques de financement ne sont pas toujours adaptées. Comme le résume Hervé Prévoteau, « les entreprises consomment le cash bien avant de générer du revenu ». Plusieurs tours de table sont nécessaires auprès d’investisseurs spécialisés en biotech, de 500 000 € à 10 millions (sans même parler d’introduction en bourse). « Mais, 15 millions, c’est 2 à 3 ans de survie maximum pour une start-up biotech ! Période pendant laquelle on prépare des éléments pour convaincre de nouveaux investisseurs« . Ce sont les « sprints » évoqués plus haut par le directeur du Biopôle.

La complexité du matériel (ici, vue partielle du laboratoire de la start-up Neobiosys à Issoire) est une des raisons appelant à un financement spécifique

Outre la durée, le secteur demande une capitalisation assez forte. « Il faut des chercheurs de haut niveau, des équipements relativement lourds » résume Nicolas Rigaud. « Seuls les fonds d’investissement spécialisés en pharmaceutique sont capables de tenir dans ces contraintes« . Avec toujours un fort degré d’incertitude lié au « substrat » de la biotech : le vivant. « Il faut arriver à bien comprendre à quel moment les investisseurs seront prêts à prendre le risque. » selon Isabelle Mounier, directrice de l’incubateur BUSI notamment spécialisé en biotech. Selon elle, les investisseurs se répartissent entre fonds d’investissement classiques pour l’amorçage, spécialisés pour les tests sur l’homme, avec quelques laboratoires pharmaceutiques qui commencent à intervenir en fin de parcours. Sans oublier, sur notre région, de nombreux Business Angels sensibilisés à la biotech, Sofimac Partners avec le fonds européen Jérémie, et la plateforme de prêt d’honneur AT2I+ (via le Comité Innovergne). Tous ont soutenu de nombreux projets biotech****, comme Cell&Co à Pont-du-Château (système et lieu de stockage d’échantillons biologiques), Bio Silicium au Biopôle de Saint-Beauzire (numérique lié à la génétique criminalistique), ou encore Neuronax (spécialisée dans le traitement des troubles neurologiques, et ayant bénéficié de financement via la plateforme de crowdfunding Wiseed).

Le start-uppeur biotech doit tenir le cap

« Le job, c’est de sécuriser toutes les étapes de ton développement, pour garantir les financements et rassurer tes investisseurs. » : la fonction première du fondateur (ou directeur) de la start-up est autant vis-à-vis de l’équipe et des partenaires qu’en direction des acteurs du financement. Pour Stéphanie Cailloux, cela consiste beaucoup à échanger et à « dé-risquer », notamment par une stratégie claire mais aussi adaptable. « Pour arriver à fédérer les gens et à les garder avec toi, il faut garder le cap et adapter la stratégie pour arriver à ton objectif. ». Autrement dit, ne pas avoir peur d’exister entre des grands laboratoires et des géants industriels. « Pour qu’une idée devienne concrète, il faut se jeter à l’eau ! » conseille Frédéric Barbalat, fondateur de RecoverLab.

« Le job, c’est de sécuriser toutes les étapes de ton développement » – Stéphanie Cailloux, Innopain

« Etre discret, également …  » ajoute-t-il … et prudent. La propriété intellectuelle est un pan majeur de la biotech, au vu des sommes dépensées en amont du lancement, mais avec un plafond de 20 ans en Europe, et la menace au-delà de médicaments génériques qui n’auront pas eu à supporter toutes les phases de développement. En outre, la complexité croissante des process biotech et l’incertitude long-terme ne facilitent pas la protection. Guy Campion, consultant, a présidé l’Association des Médecins des Industries des Produits de Santé (AMIPS), et le Pharma Licensing Club France (PLCF). Expert sur les questions de propriété intellectuelle, il estime que « aujourd’hui, c’est très compliqué de protéger « sa » biotech. On est plutôt amené à protéger un stade de son développement, de ses connaissances, un « moment » de l’entreprise. Sachant qu’on n’est jamais sûr à 100% d’aller jusqu’au bout ! ». Malgré tout, optimiser sa protection intellectuelle (et industriel) reste une priorité du start-uppeur biotech, ne serait-ce que pour « dé-risquer ».

Des soutiens pérennes indispensables

Autour du fondateur ou du directeur viennent les associés et les membres de l’équipe. Qui ne sont pas forcément des opérationnels (de nombreux experts pouvant être simples partenaires), mais dont « la cohésion doit absolument transparaître pour les investisseurs » selon Hervé Prévoteau, toujours dans le souci de rassurer. D’ailleurs, le rôle du communicant s’avère de plus en plus important, parce que le sujet est complexe et parce que les financeurs ne sont pas toujours spécialisés (cela dépend du degré de maturité de la start-up). Pour Frédéric Barbalat, « il faut savoir bien expliquer son projet et arriver à faire passer les messages », sans hésiter à jouer sur la « fibre auvergnate » de certains investisseurs locaux. Même point de vue de la part de Guy Campion : « les investisseurs ne sont pas forcément des scientifiques. » analyse-t-il. « Au début, on peut se dire qu’une technologie de pointe doit rester discrète. Mais, à un moment, il faudra bien se faire connaître pour obtenir les financements« . Et d’insister sur la visibilité apportée par les salons, en France comme à l’international.

Signature d’une convention de mécénat entre le Crédit Mutuel Massif Central et l’Institut Analgesia. De nombreux acteurs du financement soutiennent les innovations en biotech

Au sein de cette équipe, le rôle des fondateurs – s’ils sont plusieurs – est évidemment capital. Leur expérience professionnelle joue bien davantage en biotech qu’ailleurs, de par la complexité du secteur : « Ce qu’on fait peut difficilement être accompli par des nouveaux entrants » concède Patrice Domas de Pronozia. « L’expérience professionnelle, le réseau, mais aussi la reconnaissance nationale – ou plus – dans le domaine de la santé animale sont décisifs. Nous avons réalisé en un an ce qui aurait probablement pris trois ans à une équipe ne connaissant pas l’écosystème vétérinaire. » De même pour Frédéric Barbalat de RecoverLab, qui a passé plusieurs années dans l’industrie du médicament générique puis des produits vétérinaires : « Ça m’a permis de voir le métier au travers d’autres publics, et de découvrir tous les canaux de distribution« .

Un écosystème favorable à Clermont

Quel environnement idéal pour l’émergence de start-ups biotech ? Pour Guy Campion, il s’agit « d’une part, d’acteurs de la formation et de l’enseignement supérieur, pour avoir des interlocuteurs qui soient à même de comprendre la complexité de ce secteur ; d’autre part, de créer des espaces de développement biotech, avec des zones d’excellence et des démonstrateurs. » Le but : mettre en commun ressources et compétences pour « aller dans le même sens à travers les start-ups. C’est la lisibilité de la place des acteurs qui se pose comme problématique pour passer de l’innovation au marché, comme le souligne le rapport Berger. »

A Clermont, de nombreux ingrédients semblent réunis. A commencer par le premier Biopôle français, créé en 1990. Aujourd’hui, à travers ses trois sites (Saint-Beauzire, Riom, le Brézet), il propose « un véritable accompagnement transversal » selon Hervé Prévoteau, son directeur : relationnel, interventions « techniques » dans le domaine réglementaire ou opérationnel, mise à disposition de locaux adaptés aux activités et aux normes de sécurité, club RH, aide à la communication … cette offre s’étend désormais au Naturopôle Allier et au Bioparc de Vichy à travers le réseau auvergnat Arbios. « On a la volonté de développer une adéquation entre les moments et les besoins de l’entreprise » conclut Hervé Prévoteau.

Le site du Biopole Clermont-Limagne à Riom

Dans la foulée du premier Biopôle fut créé l’incubateur BUSI, en 1999, par les universités clermontoises. Isabelle Mounier, sa directrice, en résume le principe : « quand on fait maturer un projet biotech, il faut être adossé à un laboratoire, ne serait-ce que pour l’équipement et les moyens. On donne cet accès au porteur de projet, y compris en termes d’environnement humain et scientifique. » L’incubateur intègre des projets au fil de l’eau, via le Comité Innovergne (mensuel), et propose pendant 12 à 18 mois une incubation classique de start-up mais renforcée sur le volet scientifique et de propriété intellectuelle.

Enfin, de nombreux acteurs complètent le dispositif d’aide aux start-ups biotech en Auvergne, à commencer par la Région via la S3**, la Fédération Santé Auvergne qui regroupe les clusters biotech, thermalisme, numérique), la SATT Grand Centre, et bien sûr les acteurs du soutien aux start-ups rassemblés au sein du Comité Innovergne (dont BPI France, la Maison Innovergne, Sofimac Partners, etc.). Dans une approche plus verticale, on trouve des acteurs dédiés, comme les clusters Analgesia Partnership – déjà évoqué, et reconnu nationalement – dans le domaine de la douleur, ou Nutravita pour les compléments alimentaires ou encore l’IRP pour ce qui touche au microbiote. Egalement, le soutien des acteurs industriels est actif à travers le GIMRA (Groupement des Industriels du Médicament en Auvergne), mais aussi via Limagrain ou encore l’appel à projets Feel Better lancé par le Bivouac dans le domaine de la e-santé.

« En Auvergne, ça va vite, car il y a les bons acteurs sur toute la chaîne » – Frédéric Barbalat, RecoverLab

Au final, l’importance du pôle de recherche universitaire, la forte densité des acteurs et l’accompagnement transversal favorise l’efficacité. « En Auvergne, ça va vite, car il y a les bons acteurs sur toute la chaîne » estime Frédéric Barbalat de RecoverLab. Une proximité appréciée aussi par Patrice Domas de Pronozia : « nous souhaitons faire vivre le territoire auvergnat, qui s’avère d’ailleurs particulièrement dynamique. Nous sommes également très attachés à la dimension RSE de notre entreprise.« 

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Les start-ups biotech naviguent donc au long cours, dans un secteur complexe, incertain, fortement capitalistique et très souvent sur le temps (très) long. Au-delà des perspectives purement économiques, les opportunités d’évolution y sont particulièrement intéressantes. Principalement parce que la biotech, qui était de tradition fermée et industrielle, s’ouvre de plus en plus au numérique, à l’échange et même à l’innovation de financement. Côté technologique, on voit notamment arriver les objets connectés (jusqu’aux médicaments intégrant une puce bio-compatible) ou la télémédecine. Côté organisationnel, les acteurs industriels s’ouvrent au co-développement de produits avec les start-ups, reconnues pour leur agilité. Mais aussi aux sources de financement alternatifs, comme le crowdfunding, les consortiums, etc. Enfin, la tendance de fond semble être celle d’une meilleure et moindre utilisation du médicament, par une médecine plus prédictive et plus personnalisée. C’est la promesse de la data science assistée du big data, secteur fortement investi par les « spin-offs » des grands acteurs de la pharmaceutique. Et qui fait l’objet du projet SEPIA, autre initiative – en gestation – originale, et auvergnate.

*le mot du jour : « ensemble des techniques utilisées lors d’un examen clinique en médecine humaine ou vétérinaire, permettant de classer les signes anormaux qui seront ensuite interprétés. La propédeutique est alors la base de la démarche diagnostique.

**Stratégie de Spécialisation Intelligente initiée par l’ancienne Région Auvergne

***Responsabilité Sociétale d’Entreprise : économie saine, approche sociale décente, respect de l’environnement … ce qui se traduit notamment par le partage de son expérience auprès des étudiants et des autres entrepreneurs

****Sans oublier des PME auvergnates aujourd’hui largement reconnues dans leur domaine, et anciennes start-ups issues du territoire, comme Greentech, Metabolic Explorer ou encore PiLeJe Industrie (anciennement 3i Nature)

Pour en savoir plus:
le site du Biopôle Clermont-Limagne
le site de la Maison Innovergne
le site de l’incubateur BUSI
le site de Innopain
le site de Pronozia
le site de RecoverLab

Crédits photo : Sébastien Forestier/Biopôle Clermont-Limagne ; maison Innovergne ; incubateur BUSI ;  science photo (via Fotolia)